候选药物上市在即 高瓴资本控股嘉和生物有望迎

　　3月23日，嘉和生物-B(6998-HK)发布2020年年度业绩报告。公司去年实现总收益1030万元(除非另有所指，否则下文「元」均指人民币元)；研发支出为6.97亿元，同比增长58.8%。

　　从利润角度看，嘉和生物2020年仍处于亏损。但对于-B后缀的生物科技公司来说，开发药物商业化前亏损是正常的，研发成功后的盈利预期才能真正体现公司的价值。

　　嘉和生物成立于2007年，公司专注于肿瘤及自身免疫药物的研发及商业化。2020年10月7日，嘉和生物在香港上市。

　　公司在上市前的前期投资者中，就包括淡马锡、泰格医药等多间知名基金及医药公司，高瓴资本更是其第一大股东。而在IPO过程中，嘉和生物再引入12名者，合共认购1.87亿美元(约14.5亿港元)股份。当中，高瓴资本又领头认购了3500万美元，成为12名基石投资者中认购金额最多者。

　　嘉和生物上市之后，高瓴资本通过旗下HHJH、HM Healthcare及Gaoling Fund分别持有公司25.71%、0.36%及2.28%，成为嘉和生物的第一大控股股东。

　　　　在年报中，嘉和生物表示今年3月份，公司GB491联合来曲唑治疗一线HR+╱HER2-晚期乳腺癌及GB491联合氟维司群治疗二线HR+╱HER2-晚期乳腺癌两项1b期桥接试验已获得到国家药监局IND及伦理委员会批准。

　　另一方面，公司在同月就GB491(Lerociclib，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4/6抑制剂)向国家药监局提交IND申请，就GB492(IMSA101，干扰素基因刺激因子激动剂)获得一线、二线临床试验许可和医学伦理委员会批准(I/IIa期)；同时在澳洲提交GB261(CD20/CD3)的首次人体临床试验申请。

　　眼看嘉和生物在研药物全面商业化在即，第一大股东高瓴资本这次会依然赚个彭满钵满吗？

　　六大关键候选药物箭在弦上　　嘉和生物历史最早可追溯至2007年12月。公司主要营运附属公司嘉和生物药业在上海注册成立。2011年10月，上海嘉和在上海注册成立。2013年7月，公司在中国获得GB221的IND批准，嘉和生物产品管线开始成型。

　　截至目前为止，嘉和已建立由15款靶向候选药物组成的产品管线，覆盖全球前三大肿瘤靶标及十款畅销药物中的五款。公司在国内上海、云南及北京设立办公室及产业基地，在美国旧金山设有实验室，400名员工中有80%为科研及临床人员。

　　　　也是从2013年开始，嘉和生物密集获得投资机构的投资，其投资方包括盈科资本、方略资本、高瓴资本为投资公司在海外成立的HH CT Holdings Limited等。在上市前的B轮融资中，高瓴资本又再领投1.6亿美元，投资方还包括华润正大生命科学基金、淡马锡、海通开元等。

　　　　嘉和生物在产品管线才刚开始成型，即获得一级市场投资机构频繁青睐，原因自然是公司药物管线未来的商业化前景。高瓴资本的大手笔持股，更是对嘉和生物业绩确定性的有力背书。

　　张磊去年曾表示，生命科学、生物技术有望迎来「【()、】大爆发」的时代，得益于药物政策、技术红利、资本投入及人才红利，中国生物医药行业正进入创新2.0阶段。

　　在行业创新2.0阶段，嘉和生物候选药物的全面商业化已呼之欲出。据公司2020年报所示，嘉和生物已有六款主要候选物处于临床阶段，即差异化口服CDK4/6抑制剂lerociclib(GB491)、新型抗PD-1单抗候选药物geptanolimab(GB226)、英夫利昔单抗(类克)生物类似药GB242、新型抗HER2单抗候选药物coprelotamab(GB221)、STING激动剂GB492及抗RANKL单抗候选药物GB223。

　　其中，口服CDK4/6抑制剂GB491(Lerociclib)主要与某类型乳腺癌和肺癌中的其他靶向疗法联合使用。根据初步临床数据显示，Lerociclib对雌激素受体阳性、HER2阴性(ER+/HER2-)乳腺癌的疗效显着，耐受性良好，可以较低的剂量限制性毒性及可能较少的病患监护来连续给药。

　　而根据2020年欧洲肿瘤学术大会数据，Lerociclib(GB491)相比国内已获批上市的CDK4/6抑制剂哌柏西利有更好的安全性，有望成为同类最佳CDK4/6候选药物。

　　去年12月，嘉和生物向国家药监局提交多项有关GB491的IND申请。今年3月份，公司收到国家药监局关于两项1b 期桥接试验的IND批准，其一是有关GB491联合来曲唑治疗一线HR+╱HER2-晚期乳腺癌；其二是GB491 联合氟维司群治疗二线HR+╱HER2-晚期乳腺癌。同月，以上两项临床实验已获得伦理委员会批准。

　　按嘉和生物计划，在未来6至12个月内公司将会开展GB491用于一线及二线 HR+╱HER2-乳腺癌的三期临床试验。今年四季度，III期临床患者将会入组。

　　一般而言，临床试验分为四期。IV期临床试验即为新药上市后应用研究阶段，旨在考察广泛使用条件下药物疗效和不良反应。GB491在今年第四季度进入III期试验之后，离其最终上市时间点亦即不远。

　　除此之外，公司此前处于临床试验前阶段的CD20/CD3双特异性抗体GB261亦在今年3月向澳大利亚Bellberry临床研究伦理委员会递交有关其用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者的首次人体临床试验申请(FIH)。

　　申请获批后，GB261亦将进入临床试验阶段。按照公司计划，今年第三季度澳大利亚临床试验首位患者将会入组，2022年上半年将获得初步POC数据。

　　据悉，GB261是一款创新型CD20/CD3双特异性抗体，亦是第一个对于CD3绑定拥有低亲和力并保持Fc功能(ADCC和CDC)的T细胞接合器(T Cell Engager)。体外测定和体内模型显示，GB261能显着抑制抵抗rituximab癌细胞的增长，故对于B细胞恶性肿瘤是一款极有潜力的双特异性治疗抗体，有望为不同癌症提供一种更好更安全的T细胞接合器(T Cell Engager)治疗药物。

　　同在3月份，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)已经正式受理嘉和生物旗下另一款此前处于临床试验前阶段的药物GB492(IMSA101)干扰素基因刺激因子(Stimulator of interferon genes，STING)激动剂以单药以及与重组抗PD-1/L1人源化单克隆抗体联合在晚期难治性恶性肿瘤受试者中的安全性和有效性的I/IIa期临床试验申请。

　　嘉和在2020年6月自Immune Sensor Therapeutic获得干扰素基因刺激因子激动剂 GB492(IMSA101)的独家许可协议。STING激动剂能激活包括树突状细胞等免疫刺激细胞，改变肿瘤微环境并诱导肿瘤特异性T细胞的产生。研究显示，STING激动剂与其他免疫检查点抑制剂(ICI)联合使用可激活cGAS-STING信号通路，显着增强肿瘤免疫周期的疗效。

　　试验申请获批后，公司将计划入组包括但不限于黑色素瘤、三阴乳腺癌、肝癌、头颈癌、肾细胞癌、胃食管癌等癌种的成年难治性或不适合接受标准治疗的受试者。

　　目前公司研发进度最快的则属杰洛利单抗注射液(Geptanolimab，GB226)。药物作为全球首个外周T细胞淋巴瘤适应症获PD-1产品，已获得优先审评，有望在今年第三季度获批上市。

　　总体而言，嘉和生物旗下产品管线有八个临床试验申请已被批准，两个正在审批，三个双特异抗体进入临床试验申报准备(IND-enabling)阶段。

　　在药物通过三期临床试验上市商业化之后，嘉和生物的估值逻辑亦自然会发生重构。

　　癌症治疗的市场空间有多大？　　在大部分人的主观印象中，不同领域的癌症治疗都是一个增长空间广阔的庞大市场。下面就来大概估算一下若嘉和生物目前的部分产品管线商业化后，公司能从行业的大蛋糕中分到多少羹。

　　以GB491(Lerociclib)所针对的乳腺癌市场为例。在中国，乳腺癌一直是发生病例最多的癌症之一。2019年，中国乳腺癌新发病约33.1万例。至2024年，新发病例预计将增至36.99万例。其中，HR+/HER2-乳腺癌患者人数占中国所有乳腺癌患者人数的62%，是HER2+乳腺癌患者人数的2.8倍。

　　对应中国转移性乳腺癌CDK4/6抑制剂市场规模预计将从2022年的47亿元增长至2030年的105亿元，复合年增长率达到10.8%(见右下柱状图红色部分)。

　　　　截至目前为止，全球范围内已获批转移性乳腺癌CDK4/6抑制剂只有三种，即辉瑞的Ibrance (palbociclib，即上提到的哌柏西利)、Novartis 的Kisqali (ribociclib)及Eli Lilly的Verzenio (abemaciclib)。2019年，以上三种药品全球销售收益总额为60亿美元。

　　而在中国，目前只有Ibrance (palbociclib)获批治疗一线HR+/HER2局部晚期或转移性乳腺癌。2019年，Ibrance的年销售额约4.15亿元。在此之前的2019年4月及6月，恒瑞医药旗下两款SHR-6390进入第三期临床试验。

　　　　总体而言，未来国内的转移性乳腺癌CDK4/6抑制剂玩家只有辉瑞、恒瑞及嘉和生物。目前国内市场只有辉瑞的Ibrance。随着行业规模不断扩大，安全性更高的嘉和生物GB491(Lerociclib)有望在未来的百亿规模转移性乳腺癌抑制剂市场占得相当份额。

　　干扰素基因刺激因子激动剂 GB492(IMSA101)方面，如上文所述，其适应症包括黑色素瘤、三阴乳腺癌、肝癌、头颈癌、肾细胞癌，胃食管癌等诸多难治癌症。

　　仅以头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和三阴性乳腺癌(TNBC)为例。2019年，以上两种癌症年新增病例合计超过10.6万例。预期到2030年，头颈部鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌的新发病例将会分别增至10万及6.28万例。

　　　　研究显示，免疫治疗对两种癌症的晚期患者具有一定疗效。约67%的HNSCC患者及55%的TNBC患者有PD-(L)1表达，因此能受益于免疫治疗。

　　对应的干扰素基因刺激因子(STING)激动剂方面，目前全球范围内均未有STING激动剂获批上市。但国外生物制药行业龙头默沙东(MSD)和百时美施贵宝(BMS)均有相关药品在临床试验阶段。而中国国内在嘉和生物之前，甚至没有STING激动剂药品管线在国家药监局注册。

　　因此，全球STING激动剂市场最早亦只会在2024年开始才起步，至2030年行业规模将发展至42亿美元，复合年增长率107%。相比之下，中国市场则要更晚一年在2025年方开始起步，到2030年行业规模发展至40亿元，复合年增长率108%。

　　　　在该领域，嘉和生物无疑已在国内行业领先。凭借时间上的先发优势和技术优势，嘉和生物的 GB492有望在2025年行业开始爆发取得市场的绝大部分份额。

　　券商预测，今年开始嘉和生物的杰洛利单抗注射液(Geptanolimab，GB226)将会率先上市商业化贡献销售收入2300万元。2022年，GB221、GB242亦将获批上市并贡献销售收入4.73亿元及1.24亿元，全年公司总收入预计将达到6.43亿元。2024年，公司年销售收入将会大幅增至18.95亿元。

　　　　按公司十年期现金流贴现(：11.1%，末期增长率：2.0%)计算，嘉和生物2020年的股价为26.49港元。而截至4月1日收盘，公司股价收报16.64港元，相较现金流贴现值存在较大程度的低估。

　　　　若再计入市场地位(嘉和生物目前在不少癌症治疗领域处于领先地位)、增长前景等因素，嘉和生物还应享有一定估值溢价。

　　综合目前公司最新收市价考虑，在GB2226率先商业化上市之后，嘉和生物将逐步兑现业绩预期，其底层估值逻辑亦有望迎来重构。

　　结论　　在《价值》自序中，张磊表示：

　　于企业和企业家而言，长期主义是一种格局，帮助企业拒绝禁锢的零和游戏，在不断创新、不断创造价值的历程中，重塑企业的动态护城河。

　　过去几年，高瓴资本基于「长期主义」的成功投资案例有很多。如他们看中的创新高端消费市场，并因此投资并鼓励蓝月亮抓住行业需求完成转型，先从赚钱的洗手液公司变成了策略性亏损的洗衣液公司。到2014年开始公司销售额大幅增长，最终在洗衣液行业的销售额比宝洁、联合利华销售额之和还要多，洗手液单价相对跨国品牌仍保持溢价。

　　去年12月，蓝月亮在港股上市。高瓴资本投资公司十年最终获得二十倍浮盈。

　　高瓴资本控股的嘉和生物，亦有可能在未来成为外界津津乐道的又一场「长期主义」投资逻辑下的胜利。

　　嘉和生物的护城河显然来自其科研投入。嘉和生物在大分子药物领域已有十余年深耕，依托多年单克隆抗体研发经验以及自身完善的CMC(化学、生产和质量控制)能力，在短时间内快速打造了高效的新型双特异性及多特异性抗体开发平台。

　　2019年底，公司在优选获得GB261目的氨基酸序列后，在16个月时间内即完成了临床试验申请所需工作，包括细胞株及细胞培养工艺开发、纯化工艺开发、处方及制剂工艺开发、分析方法开发、GLP毒理批次及临床批次的生产及放行、双抗结构与功能表征等，并与医学、注册等多个团队合作完成正式毒理试验，FIH试验方案设计与临床试验申请资料准备。

　　嘉和生物的研发实力可见一斑。

　　过去三年，嘉和生物研发投入2.72亿元增至6.97亿元。截至2020年年末，嘉和生物合共有508人。其中研发人员326人，占比64.2%；临床开发114人，占比22.4%。两者合计占比86.6%。

　　　　占据细分领域的技术高地之后，嘉和生物从今年开始将迎来产品的陆续商业化上市。产品管线商业化之后，公司收入亦将迎来大幅增长。

　　所谓长期主义，就是企业通过不断创新、不断创造价值，重塑自己的动态护城河并实现增值。

　　就此而言，高瓴投资的嘉和生物，在其价值重估之后，或又将成为下一个高瓴资式的投资胜利典例。

　　（文章来源：财华社）